The Last of Us Part II представляет собой приключенческий боевик с элементами survival horror и стелс-экшена от третьего лица. Игрок может использовать огнестрельное и самодельное оружие, лук против враждебно настроенных представителей других фракций и заражённых грибком кордицепсом.

Спустя четыре года после событий The Last of Us Джоэл (Трой Бейкер) и Элли (Эшли Джонсон) живут в поселении Томми, располагающемся на территории бывшего города Джексон (Вайоминг). Элли уже 19 лет, в поселении у неё есть друзья Джесси и Дина (с которой у Элли близкие отношения). Зимой, во время одного из патрулей пропадают Джоэл и Томми, и Элли и Дина отправляются на их поиски.

Тем временем Джоэл и Томми встречают Эбби (Лора Бэйли), лидера небольшой группы бойцов, входящих в состав Фронта освобождения Вашингтона и являющейся дочерью одного из учёных «Цикад», убитых Джоэлом. Она на глазах у Элли насмерть забивает Джоэла клюшкой для гольфа. Элли клянётся отомстить за его смерть.